Irlanda, 1923. I migliori amici Pádraic e Colm s'incontrano da una vita alle due del pomeriggio per qualche pinta al pub e le solite chiacchiere. Un giorno, però, Colm non apre la porta di casa all'amico, e in seguito, costretto a fornire una spiegazione, afferma di averne abbastanza di lui e di non voler spendere un minuto di più in sua compagnia. Devastato e incapace di accettare la cosa, Pa'draic cerca l'aiuto della sorella e poi del parrocco perché parlino con Colm, ma quest'ultimo non solo non ritratta, ma minaccia il peggio se Pa'draic non lo lascerà in pace. Mentre sul continente infuria la guerra civile, sull'immaginaria isola di Inisherin, che si è sempre considerata al riparo dal conflitto, l'allontanamento di due amici fraterni innesca ugualmente una serie di conseguenze e un'escalation di atrocità.