Fin dalla più tenera età, l'orfano Nathan Drake ha coltivato il sogno di girare il mondo e vivere avventure fantastiche in cerca di tesori nascosti insieme al fratello maggiore Sam. Dopo essere finiti nei guai nel tentativo di rubare la più antica mappa del mondo conosciuto, disegnata dopo la spedizione di Magellano, Sam si dà alla macchia e lascia Nate solo e smarrito. Quindici anni dopo Nate, diventato un barman, è avvicinato da Sully, misterioso avventuriero e amico di Sam, che lo convince a partire in una missione folle e spericolata: recuperare il tesoro perduto di Magellano. Sulle tracce della leggendaria refurtiva, però, c'è anche Santiago Moncada, miliardario senza scrupoli e discendente della famiglia spagnola che finanziò il viaggio dell'esploratore nel XVI secolo.